人脑中的网格细胞

网格细胞 (grid cell)的发现，为我们理解大脑中如何表征空间位置提供了很直接的证据。2005年，一组挪威科学家在Nature上最先报道了大鼠脑中网格细胞的存在。研究者让大鼠在1平米左右的空间内自由活动，同时记录大鼠内嗅皮层 (entorhinal cortex)内神经元的发放模式。其中有一类很有意思，当大鼠走到环境中特定位置时神经元会激活，而且引起神经元发放的位置在空间中呈规则的形状排列。如下图所示，黑色或红色的线代表老鼠运动的轨迹，红色线表示网格细胞激活的位置。在整个空间中，网格细胞发放的点成规则的等边三角形排列，使整个空间成六边形蜂窝状。这个发现第一次揭示了老鼠大脑中对外部环境空间的表征方式。

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那么人类脑中是否存在网格细胞呢？对于人来说研究网格细胞有两个困难。第一，无法对人进行单细胞记录，要记录活体人类的大脑神经活动，目前最好的办法只能是fMRI。但以fMRI的分辨率只能记录成千上万神经元的集合。第二，MRI扫描需要被试躺在机器里保持静止，被试根本无法在空间自由走动。

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不过最近英国伦敦大学学院 (UCL)的一组科学家巧妙的用fMRI发现了支持人类存在网格细胞的证据。首先研究者采用虚拟现实技术，给被试呈现如上图一样的场景。被试可以操作键盘在场景中走来走去，同时完成一些任务。因为fMRI只能记录神经元群的活动，因此研究者先研究了大鼠脑中网格细胞神经元群的活动特性。因为不同网格细胞对环境中的不同位置起反应，从而可以对整个环境的不同位置进行编码，因此记录一群细胞是无法区分单个细胞所编码的网格位置。但是，对于同一只老鼠的不同网格细胞，网格朝向角度是相同的。进一步研究者还发现，网格细胞群的活动还受运动方向的调制。如果运动方向与网格朝向一致，则神经活动更高。最后，网格细胞的发放还受到运动速度的调制。运动速度越快，网格细胞群的网格性就越强。根据这三个属性，就可以用fMRI验证网格细胞的是否存在。

对于每个被试来说，网格细胞的朝向是不一样的。因此研究者首先用用结构像定义内嗅皮层，然后找到对某一运动方向相应最强的方向。实际上，内嗅皮层区域的激活在以60度为间隔的六个方向上激活最强，而且激活强度还受到运动速度的调制。随后再用新的一批数据，在全脑中寻找激活水平受到运动方向调制的区域，结果在全脑范围内只找到了内嗅皮层的区域。并且网格细胞的方向一致性与被试完成空间任务的成绩成正相关。这些结果都提示了人脑内嗅皮层中有与老鼠内嗅皮层中类似的网格细胞存在，并提示了人可能利用网格细胞的空间表征完成空间搜索任务。

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神经元有一个基本的规律叫适应 (adaptation)，指的是如果一种类型的刺激重复出现，则加工这种刺激的神经元的响应会越来越弱。比如一种细胞对某一朝向的运动响应，则如果连续在这个方向运动，这个神经元的响应也就越弱。对于网格细胞，可以预测，如果第一次朝着一个方向走，接下来朝着左右60度或120度的方向走，同样会产生适应效应。根据这一假设，在全脑中发现内侧前额叶皮层、内侧顶叶皮层和双侧颞叶皮层都会显示出类似的适应模式。说明在人脑中有一个神经网络共同完成空间表征与空间导航功能。

总之，这是一篇非常漂亮的研究。虽然用fMRI无法直接记录单个神经元活动，也无法直接测量环境中各个位置的响应。但是作者根据网格细胞的特性巧妙的推出了几个可以观测并验证的fMRI信号属性。这个研究提供了第一个人脑中存在网格细胞的证据。

Doeller, C., Barry, C., & Burgess, N. (2010). Evidence for grid cells in a human memory network Nature DOI: 10.1038/nature08704

用fMRI与植物人交流

植物人状态是受到严重脑外伤昏迷后，虽然苏醒但仍然没有意识的状态 (Vegetative State, VS)。比植物人状态稍轻微一点的状态是最小意识状态 (minimally conscious state, MCS)。在最小意识状态，病人偶尔会显示出对外界刺激的反应，但这种反应并不一致。在临床上对病人意识状态的诊断通常只能通过病人的行为反应进行判断，比如病人是否会对外界刺激进行反应。这就可能出现一个很可悲的状况，如果一个病人存在意识，但是丧失了运动能力，他同样无法对医生的刺激进行反应。这时我们仍然得把病人归类为植物人状态或最小意识状态。很多病人的家属会固执的认为病人还存在意识，可以理解自己的话，因此会坐在床边一直与病人说话。在琼瑶阿姨的电视剧中，这时镜头一转，就会发现病人眼角一行眼泪流下~

眼泪是不靠谱的，不过有fMRI，我们可能读到藏在植物人脑中的意识。早在2006年，Owen等就在Science上就报告了一个惊人的发现。研究者对一名因车祸而成为植物人的病人进行fMRI扫描。同时，研究者让病人进行两种想象任务：一种与运动相关，想象自己打网球的动作；另一种与空间相关，想象自己在家中行走。结果病人在运动想象任务中激活了辅助运动皮层 (SMA)，而在空间想象任务中激活了海马旁回 (PPA)。这种激活模式与正常被试进行相同想象任务的激活模式是一致的。从而提供了很强的证据，表明这名女病人可以理解研究者的话，并与研究者合作完成了想象任务。虽然可能因为运动功能的丧失导致病人无法与研究者交流，但病人的某些大脑活动是正常的。


(病人在完成运动想象和空间想象任务时的激活模式与正常人很相似，图片来自Owen et al., 2006)

在这个病人之后的3年里，这个研究小组又扫描了54名植物人病人或最小意识状态病人。研究者都让病人完成这两类运动想象和空间想象任务。在这54名病人中，有5名病人显示出了可靠的辅助运动皮层或海马旁回的激活。

接下来，研究者又有了一个天才的想法。如果病人可以成功的主动操控大脑内两个区域的兴奋水平，那么也许可以通过监控这两个区域的激活水平来与病人交流。研究者选取了一名大脑活动响应最可靠的病人，让病人回答一系列问题。问题与病人生活有关，病人只要回答是/否就可以，比如“你父亲的名字是Alexander么？”同时，研究者告诉被试，如果答案是“是”，就进行动作想象；如果答案是“否”，就进行空间想象。根据辅助运动皮层和海马旁会的激活水平，研究者可以判断病人做了什么回答。6个问题中的5个，研究者可以通过大脑活动水平识别。而第六个问题，因为辅助运动皮层和海马旁回缺少激活而无法识别。


(病人在回答问题时的激活模式，图片来自Monti et al. 2010)

总之，fMRI的结果显示了，我们可以通过fMRI技术与植物人病人进行一定的交流。在这个研究中，研究者只是问了一些已知答案的问题，来验证这种方法的有效性。在将来，也可以直接问一些与病情有关的问题，如病人能否感觉到疼痛。这样也许真的可以帮助病人更好的康复，甚至恢复清醒。

这篇文章发表在传说中的《新英格兰医学杂志》 (New England Journal of Medicine)上。

Monti, M., Vanhaudenhuyse, A., Coleman, M., Boly, M., Pickard, J., Tshibanda, L., Owen, A., & Laureys, S. (2010). Willful Modulation of Brain Activity in Disorders of Consciousness New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa0905370

Owen, A. (2006). Detecting Awareness in the Vegetative State Science, 313 (5792), 1402-1402 DOI: 10.1126/science.1130197

fMRI显示视皮层第4层的特异激活

fMRI虽说是目前研究人类脑功能的空间分辨率最高的技术，但通常分辨率只是3mm×3mm×5mm，即几毫米的尺度。因此通常只能定位某一个脑区，而很难定位皮层上的某一层、或某一功能柱。最近发现一些小组试图用fMRI观察视皮层的特定一层的激活，感觉还是蛮有趣的。



上图是MRI图像得到的人类视皮层结构像。其中灰色的是灰质 (GM)，即皮层，白色为白质 (WM)，黑色为脑脊液 (CSF)。皮层分为六层，每层有不同种类的细胞，分别负责传入、传出或者水平联系。研究者让被试观察闪烁的棋盘格，同时计算沿皮层表面切线方向上的信号激活情况。结果如下图：



从左到右，分别是白质、灰质和脑脊液。可以看到，看到闪烁的棋盘格后，白质没有激活，灰质显示出了激活，而脑脊液中的激活最大。但脑脊液的激活是由于血管效应的影响，如果去除血管的影响，则脑脊液的激活就会降低。最有意思的结果是，在皮层的激活中，第4层产生了最高的激活。

从图中可以看到，整个皮层的厚度为2.25mm，而本研究中fMRI扫描的分辨率为0.75mm×0.75mm×0.75mm。看起来结果还不错。但想想整个第4层就是1个像素的宽度，这种分辨率在实际中应用可能还是很困难的。

文章中一个让我惊讶的结果是，由于血管效应的影响，使得脑脊液中的激活最大，甚至远远大于皮层第4层的激活。在通常fMRI的分辨率下，这些区域可能都混合在一个像素中，那得到的效应究竟是什么，鬼才知道...

Koopmans, P., Barth, M., & Norris, D. (2010). Layer-specific BOLD activation in human V1 Human Brain Mapping DOI: 10.1002/hbm.20936

电刺激前额叶皮层可以增加欺骗行为

认知神经科学研究的一个热门问题就是欺骗和测谎的问题。功能磁共振的研究已经发现了在人在说谎时会显著激活前额叶皮层和前扣带回。一些实验室中的功能磁共振测谎研究报告的准确率能达到88%到99%。但是功能磁共振研究的局限是，只能得到相关的结果，即人在说谎的同时会前额叶皮层会激活。但解释可以是双向的，前额叶皮层既可能负责生成谎言，也可能是说谎后产生的内疚感造成的前额叶皮层的激活。要想得到因果推论，最好的办法是通过外部刺激激活或抑制某个大脑区域的活动，再观察刺激后被试的行为反应。

Cerebral Cortex这篇文章使用的是一种叫透颅直流电刺激 (Transcranial direct current stimulation, tDCS)的方法刺激大脑活动。电刺激的方法是比较简单的，头皮上接上电极，通上1mA左右微弱的直流电即可。电流刺激通过改变神经元发放频率来控制神经区域的活动。通常来说，正性电流会增加神经活动，而负性电流会抑制神经活动。



在实验中，实验者让被试扮演小偷的角色，在实验的房间中偷走20欧元，随后接受实验者的审问。审问的方法采用犯罪知识测验 (Guilty Knowledge Test, GKT)。测试的场景与很多国外影片中的场景类似。被试身上贴满了电极，同时回答一系列与犯罪有关的问题，被试只能进行“是”或“否”的回答。比如，“你偷的钱包是红色的么？”问题可能是真的，也可能是假的。如果是无辜者，他将不知道问题是否正确。如果被试在判断与犯罪相关问题时生理响应显著大于无关问题，则说明被试了解犯罪的情况。被试被告知如果能够欺骗审问者，被试将会得到所偷的20欧元。因此在实验中，被试会选择在某些问题上说谎，以达到欺骗审问者的目的。

被试的右侧前额叶连接了电极，电刺激可能是正性、负性或是没有电流的控制条件。结果发现只有在负性电刺激时，被试说谎的比率会升高。同时，负性电刺激后说谎的反应时会变快，皮肤电导并不增加，而负罪感也会降低。而正性电刺激后的行为反应与控制条件没有差别。前额叶皮层被认为是与社会情感判断有关。因为在实验情境中，被试遇到了利益与道德的权衡，因此使用负性电刺激抑制了前额叶皮层的兴奋，可能会损坏被试的情感判断，以致增加了反社会行为。

目前比较流行的刺激大脑活动的方法是透颅磁刺激 (Transcranial magnetic stimulation, TMS)，而电刺激的方法其实用的并不多。这篇文章来给出了一个很好的应用的例子，这种便宜的方法有时也是很管用的。

Karim, A., Schneider, M., Lotze, M., Veit, R., Sauseng, P., Braun, C., & Birbaumer, N. (2009). The Truth about Lying: Inhibition of the Anterior Prefrontal Cortex Improves Deceptive Behavior Cerebral Cortex, 20 (1), 205-213 DOI: 10.1093/cercor/bhp090

Optogenetics

去年10月份诺贝尔颁奖时，水滴曾经在讨论哪些脑科学的研究能得诺贝尔奖。我后来想，其实可以参考一下 Golden Brain Award 的结果。这个奖项我之前关注过，虽然不知道权威性如何，但得奖的都是大牛，比如Zeki, Desimone, Damasio, Treisman, Logothetis, Schultz, Friston, Dolan 和 Kanwisher，所以应该有些参考价值。



今年的 Golden Brain Award 奖颁给了斯坦福大学的 Karl Deisseroth。这个人我之前没听说过，仔细一看原来是他发明了现在火得不了的 Optogenetics (光遗传学)。传统的遗传学方法是通过改变某些基因，来看基因对神经活动和行为的影响。这类方法的时间分辨率很低。而光遗传学的方法可以通过光控制的通道或酶，从而可以通过激光控制某一类神经细胞的活动。比如，可以诱发活体动物脑中某一类细胞按照某一特定频率发放。2005年 Deisseroth 小组首次在技术上实现了用光控制神经活动，到现在就已经发表了近十篇 Nature, Science 的文章。

看起来这种方法对于干预大脑活动很有效，无论时间上还是空间上的分辨率都很高，应该是一个很有潜力的技术。

新年快乐

2009年最后一天晚上，在实验室。无聊，就写篇博客吧。

其实自从开始twitter之后，写blog的数量就少了。平时一两句话的感想，不会话痨到写一篇blog。

祝大家新年快乐，心想事成。

做实验都能顺利地统计显著，投文章都能顺利地被被接受。

最后愿我能顺利毕业~~

避免 non-independent error 的一个巧妙方法

最近关于fMRI数据分析中非独立错误 (non-independent error)的问题引发了很多讨论，比如这里。道理很简单，如果要进行两次统计分析，这两次统计分析应该是独立的。在fMRI实验中问题主要出在进行感兴趣区域 (ROI)分析时。fMRI数据分析时一般先要做一个全脑每个像素的统计分析 (voxel-wise analysis)，找到与假设相符的区域。比如，在全脑中找哪一个区域的激活水平与被试主观感受的被排斥感相关。接下来的问题是要计算这个区域的激活水平与主观感受的相关有多大，就需要定义ROI，提取ROI内的统计值与主观报告的统计值计算相关。经常犯的错误是，直接用voxel-wise analysis的激活区域定义ROI，然后计算相关系数大小。因为全脑中的像素大概有100000个，事先进行一次选择必然引入噪声，使得到的相关系数放大。

要避免 non-independent error，最主要的就是定义ROI时要独立。Kriegeskorte (2009)总结了一些方法。最简单就是，用一个独立的实验定义ROI。比如，先进行实验一找到被试被排斥时激活的脑区。再进行实验二，用刚才找到的脑区提取统计值并与主观被排斥感计算相关。这种方法的缺点是，很多区域没有现成的localizer，而且如果进行实验时没有考虑到，事后没有办法补救。如果没有独立的localizer定义ROI，Kriegeskorte (2009)建议的方法是把数据分半，用一半数据定义ROI，再用另一半数据进行ROI分析。这在理论上是个好想法，但实际操作中也不现实。因为fMRI扫描很贵，如果扫描10min可以做出结果，就不可能扫描20min。因此通常的实验数据，如果分半后必然得不到很好的激活结果，也就很难再进一步做ROI分析。

Esterman et al. (2009)这篇新文章提出的方法与分半方法类似。简单说起来就是，一次去掉一个被试 (Leave one subject out, LOSO)。比如，一共有15个被试，先去掉被试1，用被试2-14进行voxel-wise分析定义ROI，再用这个独立于被试1的ROI提取被试1的统计值。如此对每个被试做一次LOSO，再把每个被试的统计值拿出来与主观被排斥感计算相关。这样就可以保证提取每个被试统计值时依据的localizer是独立于该被试的。这种方法很巧妙，而且实际的操作可行性很强，估计以后会被广泛使用。

Esterman, M., Tamber-Rosenau, B., Chiu, Y., & Yantis, S. (2009). Avoiding non-independence in fMRI data analysis: Leave one subject out NeuroImage DOI: 10.1016/j.neuroimage.2009.10.092

老板面前无自我

尝试一下标题党 :)

所谓自我是一个很复杂的心理学概念，简单说来就是一个人对自己身份的认知的和情感的表征。有无自我意识是人和其他动物的主要区别之一。比如，人知道镜子中的图像就是自己，即使是婴儿发现镜中人脸上被画了颜色，也知道在自己脸上擦掉。而其他动物如猴子，却不能区分，甚至会去攻击镜中的影像。

人的自我是一个独特的结构，与自我有关的加工都会被易化。比如，对自我面孔的加工要快于对他人面孔的加工，对于与自我相关的记忆要好于与他人相关的记忆。但是，人的自我概念是依赖于社会情境的，如果人们对自我的概念是负性的，那么对自我面孔的加工就不会变快。内隐正联系理论 (implicit positive association theory, IPA)认为对自我面孔的加工激活了自我概念中的正性属性，因此会使被试行为表现变快。



IPA理论同样预测，如果自我概念的正性联系受到威胁，对与自我相关任务的加工优势就会消失。这里，作者研究了老板 (导师)对研究生被试的自我面孔加工的影响。为什么选择研究生和导师作为研究对象是个很有意思的问题。作者在 footnote 写到：

A common belief in Chinese teachers is that most students would not develop well unless their shortcomings are uncovered frequently. Consequently, students receive more critiques than praise from their teachers. The psychological consequence of such social experience is that teachers such as advisors for each class in elementary, middle, and high schools, who frequently criticize students and remind them of their shortcomings, constitute a threat to students’ self-esteem and students care very much about how their advisors think about them. Similarly, graduate students in universities care very much about their advisors' attitudes towards the self. However, not any positive/respected person constitutes a social threat to students' self-esteem. A faculty member is treated as a positive/respected person but does not constitute a social threat to subjects' self-esteem because a faculty member does not frequently criticize or give negative comments on students' behaviors or work. Graduate students care less about other faculty members' attitudes towards the
self.

简单来说，中国教师通常认为只有不断指出学生们的缺点，学生才能够进步。因此学生会通常受到的是批评而不是表扬。这种经历造成的后果是，学生非常关心老师对自己的看法。这种关系甚至在大学里的研究生和导师之间也是存在的。

作者找了20名研究生，让他们进行面孔朝向辨别任务。在一种实验条件中，实验所用面孔图片是被试自己的头像和被试导师的头像；而在另一种条件中，实验所用面孔图片是被试自己的头像和本系另外一名老师的头像。虽然是同一个系里的老师，地位和权力相似，但被试导师对自己的影响要远大于系里的其他老师。研究结果很明确，如果判断图片是自己和本系其他老师，被试对自我头像的判断要快于老师；而如果判断图片是自己和自己的导师，则对自我头像的判断会显著变慢，远远慢于自己的导师。在导师面前，自我优势消失了。

这是一个很有中国特色的研究，我猜想老外根本就不会想到做这样的实验。他们的学生应该不会如此害怕老板......

Ma, Y., & Han, S. (2009). Self-face advantage is modulated by social threat – Boss effect on self-face recognition Journal of Experimental Social Psychology, 45 (4), 1048-1051 DOI: 10.1016/j.jesp.2009.05.008

Ten simple rules 系列

fMRI数据分析变得越来越复杂，复杂到做数据分析的人可能根本不懂底下的数学原理。因此出现了 ten simple rules 这样的系列文章。最近 Friston 也发表了一篇关于 Dynamic Causal Modelling 的文章。文中多是对 DCM 分析中具体问题进行了解释和建议，回答了我很多疑问。虽然这帮大牛们总是不建议新手们使用 DCM 分析，但是随着 fMRI 研究的应用越来越广泛，这种趋势是不可避免的。Ten Simple Rules 也算是一种折衷吧。

关于 MRI 数据分析的 Ten Simple Rules 系列：

Stephan K.E., et al. (2009). Ten Simple Rules for Dynamic Causal Modelling. NeuroImage doi:10.1016/j.neuroimage.2009.11.015

Ridgway G.R., et al. (2008).Ten simple rules for reporting voxel-based morphometry studies. NeuroImage doi:10.1016/j.neuroimage.2008.01.003

Poldrack R.A., et al. (2008). Guidelines for reporting an fMRI study. NeuroImage doi:10.1016/j.neuroimage.2007.11.048

另外还有 PLoS Computational Biology 主编写的 Ten Simple Rules 系列，关于如何发表文章，如何读研究生等等，也值得一看。

自大幻觉的神经机制

人对自我的感觉，以及对未来的感觉都要比实际情况好，这种现象在心理学中被称为正性错觉 (positive illusion)。比如，我们经常会计划了一堆事情要在一段时间内完成，但实际完成的数量要远远小于预期的数量。这通常是由于人们的预期过于乐观而造成的。在心理学中研究最多的是所谓高于均数效应 (above-average effect)。如果让一群人估计自己的某一项能力，所有人都会估计自己的能力在平均水平以上，但实际上这是不可能的。


虽然正性错觉是对现实情况的歪曲，但实际它起着重要作用。它可能是进化的结果，一个有正性错觉的人更可能做一些超越现实的努力，更容易在困难的任务中坚持到最后并取得成功。相反，如果一个人过于“现实”，可能在困难面前会过早地放弃努力。其次，正性错觉还对人的心理健康起着重要作用。有了正性错觉，可以让我们自我感觉良好一点，而且让我们可以对未来充满希望。

在最新的Neuroimage上，研究人员用功能磁共振成像 (fMRI)方法研究了正性错觉的神经机制。被试躺在机器中看一系列描述性格的形容词，并比较自己在这些形容词上与其他人的平均水平相比是好是坏。

研究者先比较了被试在判断宽泛的和具体的形容词时大脑活动的差异，发现激活了内侧前额叶皮层 (MPFC), 眶额皮层 (OFC)和背侧前额叶 (dACC)。其中MPFC是已经被发现的与自我加工相关的区域。接着研究者再看不同被试正性错觉的程度是否与这些区域的激活水平相关。意外的是，MPFC并没有发现与正性错觉相关；而相反，OFC及dACC都显示了与自我正性错觉程度的负相关。即被试OFC和dACC的激活水平越弱，则正性错觉越强。这个负相关很有趣，似乎说明大脑中缺少了某种神经加工过程，反而会增加正性错觉。与此相对应的是脑损伤病人的行为表现。如果病人OFC损伤，则他会比其他人更认为自己的行为是好的。大脑的眶额皮层 (OFC)也许对人们正确的认识世界起着重要作用。

Beer, J., & Hughes, B. (2009). Neural Systems of Social Comparison and the “Above-Average” Effect NeuroImage DOI: 10.1016/j.neuroimage.2009.10.075